Rientrato a Genova, il 6 ottobre conosce Garibaldi, che inizialmente non suscita in lui alcun particolare entusiasmo. Tuttavia con lui e Mameli si attiva per organizzare un nuovo corpo di volontari. Nel 1849 è a Roma, per difendere la Repubblica Romana dall’attacco francese. Lui stesso cattura un ufficiale francese e costringe alla resa i suoi 350 soldati. Temerario e violento, tanto da guadagnarsi già la fama di sanguinario, diviene aiutante di campo di Garibaldi e ne segue tutti gli assalti. Di lui si diceva che non soleva contare i suoi nemici morti. Il 3 giugno, nel disperato tentativo di riconquistare Villa Corsini, dopo aver avuto il cavallo abbattuto dai colpi nemici viene ferito da una fucilata all’inguine. All’ospedale assiste alla morte di Mameli, al quale era stata amputata una gamba a seguito di una ferita al ginocchio.

Terminata l’avventura romana, Bixio scriverà di Garibaldi: Può avere delle buone qualità, ma quelle di generale non certo e giudicherà il conflitto da poco conclusosi Una farsa quella che chiamiamo guerra dell’Indipendenza. Nel 1850 supera gli esami per la patente di capitano di lungo corso e riprende il mare, ma con scarsi risultati imprenditoriali. Nel 1855 sposa finalmente la nipote Adelaide, nonostante la contrarietà della famiglia di lei.

Ma il richiamo delle armi è troppo forte: nel 1859 si unisce al corpo dei Cacciatori delle Alpi di Garibaldi e con loro combatterà nella Seconda Guerra d’Indipendenza.
Terminato il conflitto, Bixio svolge un’intensa attività per organizzare la conquista del meridione, cosa che gli verrà apertamente riconosciuta da Garibaldi: Bixio è certamente il principale attore della sorprendente impresa. Il suo coraggio, la sua attività, la pratica sua nelle cose di mare e massime di Genova, suo paese nativo, valsero immensamente ad agevolare ogni cosa.

All’alba del 6 maggio 1860 Garibaldi comanda il Piemonte, Bixio il Lombardo. I due si scambiano messaggi via megafono. Per mettere le cose in chiaro con i suoi indisciplinati uomini, Bixio procede alla redazione di un regolamento di bordo. Il primo articolo recita: Il comandante del Lombardo è dittatore.
Giunti a Marsala, Bixio sbaglia manovra e fa incagliare il Lombardo. Le operazioni di scarico di uomini e materiali si concludono comunque prima dell’arrivo delle corvette borboniche. L’impatto con la Sicilia non è dei migliori: Bixio non ama le vie puzzolenti e piene di polvere né quei volti scavati dall’aspetto arabo. A Calatafimi avviene il primo scontro con i borbonici e qui Bixio dà il meglio di sé. Attaccati dai nemici, che avanzano urlando Mo’ venimmo, mo’ venimmo, straccioni, carognoni, malandrini!, dopo una scarica di fucileria dei carabinieri genovesi, i garibaldini guidati da Bixio e i picciotti locali che si sono uniti a loro contrattaccano all’arma bianca e si scatena un furibondo corpo a corpo. Seguono assalti su assalti, con la vittoria finale dei garibaldini. Terminato lo scontro, Bixio al grido di Uccidete l’infame! calpesta col proprio cavallo un picciotto che si sta accanendo su un soldato napoletano morente.


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Garibaldi entra a Palermo}